淋巴系統（Lymphatic system）

淋巴系統（Lymphatic system）

一、淋巴器官（Lymphatic organs）的分類
淋巴系統（Lymphatic system）最早由17世紀的解剖學家：奧勞斯·魯德貝克（Olaus Rudbeck）與托馬斯·巴托林（Thomas Bartholin）發現，此系統是循環系統（Circulatory system；Cardiovascular system；Vascular system）的一部份，成熟的免疫細胞循環系統釋放到各周邊的淋巴組織，故是重要的免疫系統（Wikipedia, 2018）。Lymphatic system由淋巴器官（Lymphatic organs）所組成，Lymphatic organs分類如下：

1. 初級淋巴器官（中樞淋巴器官；Primary or Central lymphoid organs）是免疫細胞成熟並分化的主要場所，包括：胸腺（Thymus）和骨髓（Bone marrow）。【註】尚未接觸到抗原的成熟免疫細胞稱為初始淋巴球（Naïve lymphocytes）→免疫細胞剛成熟
2. 次級淋巴器官（周邊淋巴器官：Peripheral or Secondary Lymphoid Organs）是發生Innate immunity、抗原呈現、Adaptive immunity及淋巴球聚集的場所，包刮：淋巴結（Lymph nodes）、脾臟（Spleen）、黏膜相關淋巴組織（Mucosal-associated lymphoid tissues ；MALT），如：Nasal-associated lymphoid tissue (NALT)、Bronchial-associated lymphoid tissues（BALT）Gut-associated lymphoid tissues （GALT）、。
3. 第三淋巴器官（Tertiary lymphoid organs；TLOs）

二、免疫細胞的循環（Recirculate）

1. 免疫細胞在血液及淋巴中循環，其機動性很強，一天循環全身1~2次（圖A）。
2. 未接觸到抗原的初始淋巴球（Naïve lymphocytes）會經由特化的內皮細胞，如：High endothelial venules （HEV）進入次級淋巴器官。當組織感染發生時，樹狀細胞（Dendritic cell）無論有沒有抗原呈現（Antigen presentation），都會進入病灶周邊的淋巴結 （Draining lymph nodes）去活化 Naïve lymphocytes，使 Naïve lymphocytes開始進一步地增殖分化，並最終以作用細胞（Effector cells）的形式由輸出淋巴管（Efferent lymphatic vessel）離開淋巴結。
3. 不同淋巴球在Secondary Lymphoid Organs都有各自分布的區塊（圖B），這些分區可以「增加免疫反應的效率」。【註】若Naïve lymphocyte在此處遇到Antigen，就會留下來並分化成熟；如果沒有遇到Antigen，就不會停留而繼續於體內循環。

【圖A】

【圖B】

圖源：Immunobiology, 5/e

三、次級淋巴器官（周邊淋巴器官；Peripheral or Secondary Lymphoid Organs）

1. Lymph node：主要於周邊組織接收組織液中的Antigen。
2. Spleen：主要於血液循環中接收血液的Antigen。構造雖然與Lymph node不同，但也有相對應的分區。Marginal zone內會有來自血液的物質，如果裡面有antigen便能幫助淋巴球的分化。
3. Mucosa-associated lymphoid tissues (MALT)是GALT、BALT和NALT的總稱，位於腸胃道、呼吸道。迴腸的淋巴組織（GALT）又稱為培氏斑塊（Peyer’s Patch），一般人大約有15~30 個Patches， 這些班塊位於迴腸的固有層（Lamina propria）和黏膜下層（Submucosa），其可決定吃下的髒東西能否有正常的免疫反應。Microfold cell（M cell）為一個Antigen transporting cells，覆蓋於Peyer’s Patch之上，可收集並運送Antigen到固有層（Lamina propria），引起T cell 一連串的免疫反應。【註】沙門氏菌（Salmonella typhi）經由食物感染，最容易於迴腸的Peyer’s patches內繁殖，造成縱走性潰瘍（與腸道長軸平行），此時可用肥達試驗（Widal test）偵測血清內有無抗體作為診斷，Widal test有30％偽陰性的可能。

免疫細胞（Immune cells）

免疫細胞（Immune cells）

一、免疫細胞的分化

人體血液約占體重十三分之一，一個體重65公斤的人身上約有5公升的血液，而當失血超過1∕3以上就有死亡的可能，最常見的一般捐血250毫升，僅占全部血液的1/20，所以對於身體幾乎沒有影響（台灣血液基金會，2011）。血液球細胞約佔血液的45%，其中所謂的免疫細胞（Immune cells）泛指所有參與免疫反應的細胞( Wikipedia, 2018)。

多功能性造血幹細胞（Pluripotent Hematopoietic Stem Cells, HSCs）在骨髓組織內的占比約是1/10000，其分化出的血細胞可以分成兩大群系：骨髓群系（Myeloid lineage）和淋巴群系（Lymphoid lineage）。→Immune cells皆源自造血幹細胞，故分類上也是分成 Myeloid 和 Lymphoid 兩系。

1. Myeloid lineage細胞包含：單核細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球、嗜鹼性白血球、嗜酸性白血球、紅血球、巨核細胞和血小板。
2. Lymphoid lineage細胞包含：T細胞、B細胞、自然殺手細胞等。

Pluripotent hematopoietic stem cell分化出兩種前驅細胞（Progenitor cell）：Common lymphoid progenitor (即 Lymphoid lineage) 和 Common myeloid progenitor (即 Myeloid lineage)。

1. Common lymphoid progenitor最終可成為：T細胞（T cells）、B細胞（B cells）、自然殺手細胞（NK cell）
2. Common myeloid progenitor最終可成為：顆粒細胞（Granulocytes）、巨噬細胞（Macrophage）、樹狀細胞（Dendritic cell）、肥大細胞（Mast cells）

• 功能：Lymphoid lineage 是 Adaptive immunity； Myeloid lineage 是 Innate immunity

★重要例外★

1. NK cell 是Innate immunity。→因為缺乏對抗原的專一性
2. Dendritic cell 和 Macrophage 因為有抗原呈現（Antigen-presenting）的能力，故也有 Adaptive immunity的功能。

圖取自：https://reurl.cc/AgDZZ

二、第一道防線－Myeloid cells

1. 主要功能：Innate immunity，可直接執行噬菌功能分泌發炎物質。
2. 重要：Dendritic cell 和 Macrophage有 Adaptive immunity的功能
3.  從骨髓成熟釋放後，直接執行噬菌功能（不太會繼續分裂或成熟）。
4. 分類：

Myeloid cells 各個細胞大小形狀不一：

• Macrophage：不分葉、細胞核較大。
• Dendritic cell：外型觸角很多。
• Neutrophil, Eosinophil, Basophil：一核多葉、細胞質中有大小不一的胞器（胞器貯存各種蛋白質來執行免疫功能）。
• Mast cell 會釋放含有組織胺（Histamine）的顆粒（Granules），以引起過敏反應。

三、第二道防線－Lymphoid cells

1. B cell在外表面上有可控制B細胞活化的B-cell antigen receptor (BCR)，當B cell活化後可分化成可分泌抗體的漿細胞（Plasma cell）。BCR由「膜免疫球蛋白」和「CD79（Ig-α / Ig-β的異二聚體（Heterodimers）」組成。【註】膜結合形態抗體（Membrane-bound form of an antibody）可稱為「表面免疫球蛋白」（Surface immunoglobulin；sIg）或者「膜免疫球蛋白」（Membrane immunoglobulin；mIg）。
2. T cell分化成：细胞毒性T细胞（Cytotoxic T cells；Tc）、輔助型T細胞（T helper cells；Th）、調節T細胞（Regulatory T cells；Treg）、T helper 17 cells (Th17)。→Tc可殺傷被病毒感染之細胞、Th可活化B cells或Macrophages、Treg可維持身體的耐受性並防止過度的免疫反應傷害自身、Th17是近期被科學家發現，可能與某些類型的哮喘有關，此外其對於真菌（例如：念珠菌屬）的粘膜免疫是必需的。對於T cells最重要的事是：T cells的活化是需要藉由T-cell receptor（TCR）辨識外來抗原來達成、Co-stimulatory的訊息刺激可決定其是否要完全活化。【註】T細胞活化時最常見的共激分子（Costimulatory molecule）之配對是「CD28-B7」
3. Lymphoid cells的 NK cells因為缺乏對抗原的專一性，因此屬於第一道防線－Innate immunity，本身為對抗病毒感染（如：流感病毒）最重要的細胞。

圖取自：https://reurl.cc/GdD0d

四、胞殺細胞的比較－Natural killer cell  v.s. Cytotoxic T cell

1. Natural killer cells：先天免疫，產生細胞毒性很快，在急性病毒感染期間，NK細胞的細胞毒性在三天內明顯增加。→快
2. Cytotoxic T cells：後天免疫，須辨認抗原並分化之後才具有毒殺作用（須經過幾週的時間才能啟動機制）（UpToDate, 2018）。→慢

免疫學的基本概念（Immunobiology）

免疫學簡介

教科書為：Immunobiology, 5/e、Immunobiology, 6/e。
免疫（Immunity）定義為：「避免生病的保護性反應。」免疫學探討各器官中所產生的免疫反應、討論「在健康或是生病時，免疫系統所扮演的生理功能角色」（Wikipedia, 2018）。

一、世界上第一支疫苗
1796年，Edward Jenner（金納，1749-1823）發明 Vaccinia virus（牛痘；Cowpox）痘苗，並用來預防Variola virus（天花；smallpox）。最終使世界衛生組織（World Health Organization；WHO）於1979年宣布根除天花。

二、免疫學與微生物
免疫學與Microorganisms（微生物）息息相關，密不可分。

三、微生物的分類
Clinical microbiology（醫學微生物學）是的一個醫學分支，主要關注傳染病的預防、診斷和治療，此科學領域的研究微生物對健康的改善各種臨床應用（Wikipedia, 2018）。導致人類傳染病的微生物，包括：Bacteria（細菌）、Virus（病毒）、Protozoa（原生動物）、Fungi（真菌）、Parasite（寄生蟲）。

四、免疫的分類：Innate、Adaptive
梅契尼可夫（Élie Metchnikoff）在透明的海星幼蟲體內發現一種四處遊走的細胞，會主動靠近外來物予以吞噬；隨後在水蚤體內也發現這種吞噬細胞在吞食消化入侵的真菌細胞，他立即想到這正是我們體內的白血球消滅病菌的方式，而於1884年發表論文，成為免疫系統之吞噬作用的發現者。→Élie Metchnikoff發現了macrophages，提出先天性免疫（Innate Immunity），指「出生就具備的免疫能力」，Macrophages不需事先認識病原體，即可戰鬥（科科史上的今天，2015；Wikipedia, 2018）。

Innate Immunity有以下特點：

1. 相對於Adaptive Immunity，專一性很低，但並不是完全非專一。→還是稱之「非專一性（Non-specific）」
2. 人體再次遭受相同的感染，免疫反應依舊相同。→非記憶性（No memory）
3. 常見先天免疫機制有：物理屏障（皮膚、上皮、粘膜表面）、酶（如：上皮細胞和吞噬細胞中的溶菌酶）、炎症反應相關之血清蛋白（如：補體系統、C-反應蛋白、凝集素、纖維膠凝蛋白）、細胞表面和吞噬細胞顆粒內的Antimicrobial peptides（AMP，如：Defensins, Cathelicidins, ect.）、感知微生物並發出防禦反應信號的細胞受體（如：Toll-like receptors）、釋放細胞因子和其他發炎介質的細胞（如：巨噬細胞、肥大細胞、自然殺手細胞、先天性淋巴細胞）、吞噬細胞（嗜中性球、單核球、巨噬細胞）等（UpToDate,  2017）。

埃米爾·阿道夫·馮·貝林（Emil von Behring）提出後天免疫（Adaptive Immunity），認為最主要的防禦機制是Lymphocyte分泌的「抗體」。這種免疫需要經過學習，如：感染、環境暴露等獲得。有以下特點：

1. 會針對依感知到的微生物種類做出相應的反應。→專一性（Specific）
2. 人體再次受到相同的感染時，免疫反應會更快、更強。→記憶性（Memory）

五、Innate Immunity和Adaptive Immunity機制上的差異

1.  Innate immune system 通過 Pattern recognition receptors (PRRs)來識別微生物，但人體並不能製造PRRs。雖然先天性免疫反應會因為微生物的暴露開始作用，但是其組成一生中都不會改變。值得一提的：有研究表明，PRRs的基因，可以經天擇逐代地修飾。
2. 相對地，Adaptive immune system 在一生中不斷改變和調整，每一個T淋巴細胞和B淋巴細胞在發育過程中會各自產生獨特的受體，並大量產生。而後，這些細胞針對所暴露特異性抗原繼續大量複製。在大量複製的過程中，這些受體對特異性抗原的「親和力」和「特異性」皆增加，最終，淋巴細胞會選擇並改善受體，使這些受體成為「最有用的受體」，但是可惜的是「這些後天所學習並精進的免疫能力，並不能遺傳給後代」（UpToDate, 2017）。

原文：

1. The innate immune system recognizes microbes through pattern recognition receptors (PRRs), which are receptors specific for molecular components of micro-organisms that are not made by the host. Some innate immune responses are temporarily upregulated as a result of exposure to microbes, but the components of the innate immune system do not change permanently during an individual's lifetime. However, phylogenetic studies have indicated that genes for PRRs and other components have been gradually modified over generations by natural selection.
2. In contrast, adaptive immune responses are continually refined and adjusted throughout the lifetime of the host. Each T and B lymphocyte acquires a structurally unique receptor during development, yielding a vast repertoire of individualized receptors. From this repertoire, cells exposed to microbial or other antigens expand as a clone of cells directed at their specific antigen. As the clone expands, the tightness (affinity) of the binding and the specificity for its particular antigen both increase. Thus, the most useful receptors are selected and improved in the host over time. However, the "learned" immune responses and refinements made to the adaptive system cannot be passed on to an individual's progeny.

基礎醫學簡介

真的開始介紹基礎醫學之前先說幾句：「尊重專業吧！」、「以為大學生都是『由你玩四年』的人，醒醒吧！」

基礎醫學是多數醫學院學生（包含醫學系、護理系、物理治療學系、醫學生物技術暨檢驗學系、醫學影像暨放射科學系、……）都會接觸的類別，也是一不小心就會被「當掉」的痛。

基礎醫學包含：解剖學、神經解剖學、細胞生物學、組織學、胚胎學、生物化學、生物力學、生物統計學、內分泌學、流行病學、遺傳學、免疫學、醫學物理學、微生物學、生物學、生理學、病理生理學、營養學、疾病營養學、藥理學、毒理學、輻射生物學、……，雖說各個學系學習的專業基礎科目不盡相同，但是許多幾乎不想碰的、難到炸天的，都碰過！但別忘了基礎醫學如字面上的，就是基礎呢……ㄏㄏ，臨床還有得學～「鑑別診斷是什麼？」、「你的邏輯呢？為什麼這篇論文用這種統計？」、「實證上怎麼說？」、「這些細胞一眼都要會認吧？算這麼慢！？啊……不好意思我太急了，你是實習生，忘了 = =」、「你的臨床敏感度太差，再加油！」……打住！嚇走新人可不好，當我沒說　(→ O →)

因為說不準，所以籠統地說：「進入臨床前應該學的科目」、「生病比較無關的學科」，就是基礎醫學！知道沒病（基礎醫學），才真的懂什麼是生病（臨床醫學）；進了臨床，基礎醫學才會深刻，矛盾地咧！臨床見到一個病人，就讓你把所有基礎醫學學科全混著用，學得好都可以把你電到飛起來，要走這條路就好好學吧。